EOTT:GDF15: 1型糖尿病的潜在疗程靶点

1改型乳癌(T1D)是一种自身病原体性病症，其特征是胰腺中的归因于雌激素的β线粒体遭到破坏。国际乳癌联合但会(IDF)估计，全球T1D病例每年增长3%，据估计，第二大T1D新病例来自英国。流行病学研究工作表明，全球报告的约40%的T1D病例与人类白线粒体抗击原(HLA)蛋白质核酸之之外;然而，近来孩童T1D需求量的增加，同时HLA蛋白质改型基频的增高，上会生存环境压力的增加是一个原因。T1D是由蛋白质易感性和各种生存环境系统会因素共同依赖性的合果，这些生存环境系统会因素但会诱导和加速病症的严重性。

GDF15是一种分泌改型线粒体突变，与TGF-β核苷酸同源性较低，但由于TGF-β表亲中的长期存在一种独有的谷胱甘肽合特征，因此GDF15已被归入为TGF-β表亲的远端团体。GDF15在大多数的组织中的以308个的年前肽单体基本上暗示，通过c端谷胱甘肽之间的二硫键展开二聚。年前蛋白过氧化物在RXXR位点上通过类似糠醛的赖氨酸展开蛋白裂解，将成熟的25kda GDF15过氧化物释放到线粒体之外空间。在血红素中的，GDF15的沸点范围从0.15到1.15 ng/mL约数，并且也许长期存在于年前GDF15和成熟GDF15基本上中的。GDF15水平颇受多种生物合成因素、运动、的组织挫伤、妊娠、缺氧以及二甲双苯甲酸和雷帕霉素等药物的直接影响。鉴于其核心依赖性和生物合成危险性，GDF15正在成为断定最主要T1D在内的多种卫生病症预后的首要生物圣万。

近来，由于多项具有里程碑意义的研究工作法理地断定胶质线粒体比如说的神经线粒体营养突变(GDNF)表亲激素α样(GFRAL)激素为GDF15的主要激素，人们对GDF15的兴趣大增。GFRAL主要暗示于后脑后区(AP)和后脑孤束(NST)神经线粒体元核。使用GFRAL缺陷活体，并未推论GDF15依赖性于后脑的GFRAL，通过AKT、ERK和PLCy波形通路，增高肠胃并再一造成腹痛。此之外，研究工作发现GDF15可加速糖类氧化，并被看来是AKT/ERK波形转导的辅助依赖性，这更进一步观察到的腹痛表改型。综上所述，这些研究工作表明GDF15对能量消耗的关键途径有总体直接影响。这一观点得到了Shuang和同事的属实，他们推论GDF15可以通过β肾上腺素能波形兴奋肝脏三酯的分泌，从而依赖性地通气糖类生物合成。此之外，多项研究工作也属实了糖耐量和去甲感性的改善。这种改善是腹痛的间接依赖性，还是由GDF15异位暗示直接诱导，目年前还不相符。无论如何，这些研究工作使GDF15成为一个很好的放射治疗目标，用于放射治疗目年前困扰英国的肥胖和其他生物合成病症。

图1上图。GDF15之之外期刊撰写趋势。A.代表1997年以来GDF15研究工作期刊的分布情况下。B.表示按意念(CNS:中的枢神经线粒体系统，T2D: 2改型乳癌，T1D: 1改型乳癌)对齐的GDF15研究工作期刊数。

图1 GDF15的通气突变和现像突变。GDF15在大多数人体的组织中的暗示，以响应各种波形，最主要的组织挫伤、缺氧、机械压缩等。GDF15蛋白的生物人工合成已被属实，最主要年前GDF15过氧化物和成熟GDF15的人工合成。由于这两种胺基酸都是在血红素中的分泌的，所以它们中的的哪一种基本上在功能上是之之外的还不是很相符。一旦放出，它们就有大量的现像器，这些现像器可以大抵分为已定义的和未定义的机制。在恰当的机制下，GDF15已被推论与3种不同的激素，即GFRAL, ErbB2和CD44相互依赖性，据报导这3种激素有不同的依赖性。此之外，GDF15还长期存在大量未定义的之之外现像，也许是直接或间接机制的合果。

图2 图示T1D的分期和GDF15的潜在放射治疗依赖性。T1D分为3个主要后期和1个年后期后期。年前1期由HLA蛋白质改型标记，由病毒、β线粒体神经线粒体或两者同时系统会。这启动了病原体诱导和反应，造成β线粒体神经线粒体和高HLA暗示。再一，这些事件启动促凋亡波形，并造成β线粒体精确度的损失。GDF15是一个断定的T1D生物圣万，并已被推论可以减少T1D去甲噬。GDF15在防范或减缓T1D成效各个方面的潜在依赖性也许是抗击β线粒体神经线粒体、病原体通气依赖性、生物合成神经线粒体的管理，最后是血糖控制的直至。总的来说，GDF15有潜力被开发计划为1 - 2期年前的暂时性放射治疗，或与雌激素一起用于增高晚期病症的成效。

标题出处：Sarkar S, Melchior JT, Henry HR,et al.GDF15: a potential therapeutic target for type 1 diabetes.Expert Opin Ther Targets 2022 Feb 09